Los síndromes o enfermedades genéticas ocasionan alteraciones multiorgánicas, en que el corazón es uno de los órganos afectados. Dentro de los síndromes puede haber síndromes con o sin anomalías cromosómicas.
Partiendo de cada cardiopatía (las más comunes) describiremos los síndromes que se pueden asociar a ellas, aunque repitamos conceptos expuestos en el capítulo de Genética de las cardiopatías congénitas.
CIA y CIV
El síndrome de Holt-Oram (Síndrome de Mano-Corazón) es muy raro (1 cada 100 000 nacimientos), de transmisión autosómica dominante. Se asocia a una cardiopatía tipo CIA o CIV y puede afectar al tejido de conducción eléctrico cardiaco cursando con bloqueo auriculoventricular o bradicardia sinusal. Incluye anomalías esqueléticas, principalmente de los miembros superiores, bilaterales y asimétricas. La penetrancia (poder de trasmisión) de la enfermedad es de casi el 100%, aunque las anomalías son moderadas y visibles mediante radiografía. El gen responsable es el TBX5, un factor de transcripción nuclear. Otros síndromes mano-corazón no corresponden a mutaciones de ese gen, como es el caso de dos síndromes que asocian las mismas anomalías esqueléticas con arritmia o enfermedad sinusal y bloqueo de la conducción intraventricular.
CIA y bloqueo de conducción
Las CIAs, con bloqueo de conducción o sin él, pueden ser familiares; en ciertos casos ha sido implicado el gen NHK2.5. Una forma familiar autosómica dominante asocia las CIAs con otros trastornos cardíacos, tales como bloqueos de conducción y anomalías valvulares, y trastornos extracardíacos como hipertelorismo y pectus excavatum.
Retornos venosos pulmonares anormales
Los drenajes venosos pulmonares anómalos se asocian a síndromes más complejos, como el síndrome de Turner (fórmula cromosómica X0). 3% de los pacientes con Síndrome de Turner presenta drenajes venosos pulmonares anómalos. En general, aproximadamente el 20% de los pacientes con síndrome de Turner presentan algún tipo de CC. Una forma familiar excepcional de drenaje venoso pulmonar anómalo ha permitido localizar la mutación responsable en la región pericentromérica del cromosoma 4, aunque el gen es desconocido.
Canal auriculoventricular (CAV)
El 40% de los fetos con CAV completo y entre el 60% al 66% de los recién nacidos con CAV tienen trisomía 21 (Síndrome de Down). Este tipo de canal asociado a la cromosomopatía 21 se distingue por el hecho de que la forma completa es más frecuente y por la rareza de las lesiones obstructivas izquierdas. Como la trisomía 21 es a veces parcial, es decir, que se limita a un segmento del cromosoma 21, se ha intentado definir la región del cromosoma 21 que podría ser particularmente responsable de la anomalía cardíaca. Se encontró que es la región distal del brazo largo del cromosoma la que contendría el o los genes responsables del CAV observado en la trisomía 21.
Además de dicha trisomía, existen formas familiares raras de transmisión autosómica dominante de penetración incompleta y expresividad variable, con CAV u otras CC, en particular de la válvula mitral. También otras regiones cromosómicas tienen anomalías asociadas con CAV, tales como la deleción de la extremidad del brazo corto del cromosoma 3 y del cromosoma 8.
Hipoplasia del corazón izquierdo
Las deleciones terminales del brazo largo del cromosoma 11 se acompañan de un conjunto de anomalías, agrupadas con el nombre de síndrome de Jacobsen, que incluye fundamentalmente trigonocefalia, trombopenia y CC, como CIV e hipoplasia del corazón izquierdo. A partir de 4 pacientes afectados con hipoplasia del corazón izquierdo asociada con anomalías cromosómicas del brazo largo del cromosoma 11, otros autores detectaron el segmento de la deleción asociada con la malformación cardíaca, en D11S4151 y en el telómero, mientras que otros encontraron mutaciones en el gen de la conexina 43.
Malformaciones conotroncales (Fallot, Doble salida ventricular derecha, Truncus)
Los síndromes de Di George, velocardiofacial de Shprintzen y CATCH22, son variantes de un mismo síndrome llamado ahora de microdeleción 22q11. Se trata de la microdeleción más frecuente conocida en la especie humana y afecta a 1 cada 4.000 nacimientos. El síndrome incluye: facies particular que puede ser responsable de trastornos de la deglución en el recién nacido; hipoplasia o agenesia del timo con disminución de linfocitos T en sangre periférica; hipocalcemia inconstante y transitoria que puede producir convulsiones; malformaciones cardíacas conotroncales, como el Fallot y la CIV; retardo neurológico caracterizado por trastornos en la memoria visual espacial y conservación de la actividad verbal. Un pequeño porcentaje de personas portadoras de signos del síndrome de Di George no tienen microdeleción 22q11, sino una anomalía del brazo corto del cromosoma 10. El espectro de trastornos observados es diferente, en particular por la sordera neurosensorial.
El porcentaje de pacientes con Fallot no sindrómico portador de una mutación del gen NHK2.5 es del 4%.
Transposición de los grandes vasos
No es frecuente su asociación con síndromes pero es la cardiopatía más frecuentemente asociada con anomalías de lateralización, ya sean completas o incompletas. Las mutaciones se observaron en dos genes diferentes: el gen ZIC3 que es portado por el cromosoma X en q26.2, cuya herencia es particular, ya que frecuentemente se presenta como semidominante, y el gen CFC1 que está implicado en los defectos de lateralización.
Estenosis aórticas y pulmonares
El síndrome de Alagille asocia colestasis intermitente secundaria a obstrucción parcial de las vías biliares interlobares, aspecto particular del rostro, anomalías oculares, vertebrales y, en el 10% al 20% de los casos, estenosis pulmonar periférica o Fallot. En aproximadamente 50% de los pacientes el síndrome es secundario a una mutación en el gen Jagged1, y la transmisión es autosómica dominante con penetración incompleta y expresividad variable.
El síndrome de Noonan es de transmisión autosómica dominante y la mitad de los casos son esporádicos. Asocia talla pequeña, deformación esternal, criptorquidia, debilidad muscular, cuello corto y estenosis pulmonar; el 20% de los pacientes desarrollan hipertrofia cardíaca. En más de la mitad de los casos el gen implicado es el PTPN11; este síndrome es alélico con el síndrome LEOPARD. Existen actualmente unos 5-6 genes responsables del Síndrome de Noonan
Estenosis aórtica supravalvular
El Síndrome de Beuren Williams es una afección rara de transmisión autosómica dominante. Incluye facies particular, anomalías dentarias, uñas cortas y frágiles, tendencia autista, gusto por la música, adquisición y utilización temprana de vocabulario sofisticado, hipercalcemia y riesgo de nefropatía. El síndrome es generalmente progresivo con hipoplasia de la aorta ascendente, aunque también pueden estar afectadas otras arterias y las válvulas cardíacas. El gen implicado es el de la elastina, por deleción cromosómica en 7q11.23 que selecciona 1,6 megabases que contienen de 23 a 26 genes.
Persistencia del canal arterial (ductus)
Parece existir en Irán una predisposición étnica, ya que esta CC representa el 25%, contra el 5% en los países occidentales. Se ha observado que un gen ubicado en q24 del cromosoma 12 sería responsable de la mitad de los casos iraníes. Además de estas formas de transmisión recesiva existen dos formas de transmisión autosómica dominante: el síndrome de CHAR, que asocia una facies particular, anomalías de los dedos, politelia y persistencia del canal arterial; la mutación se ubicó en el brazo corto del cromosoma 6 y el gen es el TFAP2B, que es un factor de transcripción expresado en las células neuronales, y otras formas de persistencia del canal arterial que no son secundarias a mutaciones del gen TFAP2B.