Web de las
Cardiopatías Congénitas
por el Dr. Fernando Villagrá
 
Genética de las cardiopatís congénitas y cardiología fetal
Herencia genética


Dr. Pablo Lapuncina
Genetista. Hospital Universitario Montepríncipe

Introducción

Las cardiopatías congénitas (CC) son las malformaciones congénitas más frecuentes en la especie humana. Aproximadamente 1 de cada 100 niños (exactamente 8 de cada 1000) presenta una CC en el momento del nacimiento. Los niños presentan en general más CC que las niñas. Influye mucho el tipo de CC. La transposición de grandes arterias y las valvulopatías aórtcias son más frecuentes en los niños. Por el contrario, el canal auriculoventricular (CAV) y la CIA son más frecuentes en las niñas.

Las CC son el resultado de un desarrollo anómalo del corazón durante el período del embarazo (fetal).   

 

Causas de las Cardiopatías

1) Anomalías cromosómicas. Aproximadamente en un 6% de los casos, la CC se debe a una anomalía cromosómica identificable a través de un estudio citogenético (o cariotipo). Es por ello que ante un niño con una CC siempre es preceptivo realizar un estudio de cariotipo para poder descartar o confirmar el diagnóstico. Los niños con alteraciones cromosómicas presentan una alteración congénita generalizada de todo su cuerpo que afecta a varios órganos incluyendo al corazón. En estos niños la CC es solo una parte de las alteraciones generales. La afectación de varios órganos se conoce por el nombre de Síndrome o malformación sindrómica. Dependiendo de los órganos afectados y del aspecto externo de la persona (fenotipo), los Síndromes se denominan con multitud de nombres. 

2) Anomalías de los genes con normalidad cromosómica. Un 94% de los casos con CC, no presentan anomalías cromosómicas, siendo causadas por alteraciones de los genes. Como los genes están dentro de los cromosomas, las alteraciones de los genes constituyen en realidad alteraciones cromosómicas pero no son detectables como tales, debido a su mínimo tamaño. Hay varios grupos:

  • Un 15% presentan Síndromes o malformaciones sindrómicas en las que están alterados múltiples órganos (es multiorgánica) de forma similar al grupo con cromosomopatías. En estos casos son muchos los genes alterados.

  • Un 5-10% presentan alteración de un sólo gen (Anomalías Monogénicas). Estas pueden ser sindrómicas que afectan a múltiples órganos como el Síndrome de Marfan o no sindrómicas, en las que solo está afectado el corazón. 

  • Un 70% de los casos, no presentan una causa identificable de la CC. En este grupo de pacientes, se considera que la CC puede producirse por una herencia multifactorial o multigénica. La expresión "herencia multifactorial" significa que la CC puede ser causada por muchos factores. Estos factores son tanto genéticos como ambientales; la combinación alterada de los genes de ambos padres, sumada a factores ambientales desconocidos, podrían causar la CC. 

3) Causas ambientales. En un contado número de casos la CC puede deberse a fármacos adminstrados durante el embarazo, pero estas causas son muy poco frecuentes. Por ejemplo, algunas medicaciones anticonvulsivantes, el tratamiento con litio para la depresión, o el tratamiento anticoagulante con Sintron. TAmbién pueden causas CC, ciertas enfermedades maternas como la fenilcetonuria sin la dieta especial para controlar la enfermedad durante el embarazo, o la diabetes mellitus insulino- dependiente (sobre todo si la diabetes no se controla adecuadamente).. Dentro de las causas ambientales, los procesos infecciosos durante el embarazo como la rubéola congénita pueden ocasionar varias alteraciones orgánicas y entre ellas, la CC. 

En la mayoría de los casos de niños nacidos con CC, desconocemos la causa que lo produce y su mecanismo. Son de herencia multifactorial o multigénica. Sin embargo, los conocimientos actuales de genética y el desarrollo de mejores técnicas de diagnóstico molecular están permitiendo ampliar y aumentar el porcentaje de pacientes en los que puede determinarse la causa de la cardiopatía congénita. 
 

Anomalías cromosómicas más frecuentes en las CC

Las anomalías cromosómicas más frecuentes que provocan síndromes genéticos son las trisomías y monosomías de algunos cromosomas. En la mayoría de los individuos normales existen 46 cromosomas en cada célula del cuerpo. Si la cantidad de cromosomas es excesiva o insuficiente, se originarán problemas de salud y defectos de nacimiento. Los defectos estructurales de los cromosomas, cuando falta una sección del cromosoma o la misma está duplicada, también originan problemas de salud. La trisomía del par 21 (o Síndrome de Down), la trisomía del par 18 (o síndrome de Edwards), la trisomía del par 13 (o síndrome de Patau) y la monosomía del par sexual X (o síndrome de Turner) se encuentran entre las más frecuentes.

Otras anomalías cromosómicas en las que hay un exceso o de defecto de material genético, tales como el Síndrome de Cri du Chat ("maullido del gato"), donde se pierde un fragmento del cromosoma 5, el Síndrome de Wolf-Hirschhorn, donde se pierde un fragmento del cromosoma 4, o el síndrome de deleción del cromosoma 22 ó Síndrome de DiGeorge (deleción 22q11), entre otras, también pueden presentar CC.

Síndrome de Down

Es el ejemplo más conocido de cardiopatía debido a alteraciones cromosómicas. El Síndrome de Down incluye una cardiopatía del tipo canal auriculoventricular completo o comunicación interatrial tipo ostium primum en el 40-50% de los casos. Por lo tanto la mitad de los niños con Síndrome de Down presentan esta cardiopatía y la otra mitad no la presentan. Además los niños con Síndrome de Down presentan una marcada hipotonía, cara redonda y aplanada, ojos rasgados y profusión de lengua. El Síndrome de Down afecta a 1 de 700 recién nacidos vivos siendo la relación varón/hembra de 3/2. El riego de síndrome de Down depende en cierto grado de la edad materna en el momento del embarazo: en madres de 20-30 años de edad, la frecuencia es de 1 en 2000 nacidos vivos, en madres de 30-35 años 1 en 300, en madres de 35-45 años 1 en 100 y en madres de edad superior a 45 años 1 en 50.

Síndrome de la deleción del cromosoma 22

En lo pacientes con síndrome de deleción 22q11.2 (uno de los cuales es el Síndrome de DiGeorge) se observa frecuentemente cardiopatía congénita del tipo conotruncal, debido a un defecto incompleto en el desarrollo de los arcos branquiales. Este defecto causa un amplio espectro de alteraciones clínicas y fenotípicas como: 1) hipoparatiroidismo por alteración en el desarrollo de la glándula paratiroides con hipocalcemia (la paratiroides interviene en el mecanismo de regulación del calcio), 2) hipoplasia tímica con trastornos de la inmunidad celular) lo que propicia infecciones frecuentes, 3) cardiopatías congénitas conotruncales como la Tetralogía de Fallot, defectos septales ventriculares , anillos y la interrupción del arco aórtico, 4) malformaciones faciales (orejas pequeñas o algo diferentes a las normales, hendiduras palpebrales algo más pequeñas), 4) menos frecuentemente labio leporino y/o paladar hendido, 5) Trastornos psiquiátricos y de conducta y 6) Trastornos renales.

La causa de esta patología se debe a la alteración del desarrollo de los arcos braquiales ocasionada por las microdeleciones o re-arreglos del cromosoma 22 en su región cromosómica 22q11.21 - q11.23. La deleción es una pérdida de una pequeña cantidad de material genético y que por lo tanto no es detectable en estudios normales de cariotipo, requiriendo para su objetivación estudios específicos. Esta pérdida de material cromosómico en el cromosoma 22, región q11 (es el brazo largo del cromosoma 22) incluye la pérdida de un extenso material genético: Aproximadamente 3 millones de nucleótidos y alrededor de 30 genes individuales, dando como resultado defectos en el desarrollo de estructuras específicas en todo el cuerpo y en el 90% de la veces, cardiopatía congénita.

Se calcula que la deleción 22q11 ocurre en uno de cada 4.000 nacidos vivos. La mayoría de los casos de deleción 22q11 son esporádicos. Sin embargo, en aproximadamente 10% de las familias, esta patología es de origen hereditario y algunos miembros están afectados y corren peligro de transmitirla a los hijos. Por esta razón, cada vez que se diagnostica una deleción 22q11, está indicado estudiar a los padres para descartar esta patología en ellos. El diagnóstico se basa en la identificación de la deleción por algún método molecular, generalmente a través de un cariotipo con técnica de FISH específica para la región 22q, o a través de estudios de marcadores polimórficos microsatélites, u otra técnica de cuantificación de dosis genética, como el MLPA.    


Malformaciones sindrómicas sin cromosomopatía (Ver siguiente capítulo)

 
 

Enfermedades monogénicas (de un sólo gen) que causan CC:

Aproximadamente 5-10% de las CC son producidas por la ateración de soilo gen (monogénicas). Algunas de estas patologías son importantes y con implicación de varios órganos; otros son leves y de escasa trascendencia.

La alteración de un gen puede ser fruto de una simple mutación espontanea en un individuo o a la trasmisión de ese gen anómalo a los hijos. Esta trasmisión puede, a su vez, ser de varios tipos, dependiendo que se trasmita a través de un gen localizado en los cromosomas autosómicos (no sexuales) o en los sexuales "X" e "Y" :

  • Autosómica dominante (si el padre o la madre lo tiene y el otro miembro de la pareja no, siempre se trasmite al hijo. Al ser dominante, basta que uno de los dos lo tenga para que se trasmita,
  • Autosómica recesiva (si el padre o la madre lo tiene y el otro miembro de la pareja no, NO se trasmite al niño),
  • Ligada al par de cromosomas del sexo (ligada al sexo) (solo aparece si el recién nacido es niño o niña), que a su vez puede ser dominante ligada el cromosoma "X" (femenino) como el raquitismo hipofosfatémico (no tiene CC), recesiva ligada al cromosoma "X" como la hemofilia (no tiene CC) o bien ligada al cromosoma "Y" (Masculino) que son muy raras.
  • a través de mecanismos de herencia más complejos.

En general y al igual que ocurre con las cromosomopatías, se reconocen los síndromes en primer lugar y posteriormente se investiga la existencia o no de la cardiopatía congénita que suele asociarse a cada síndrome. En algunos casos se descubre la cardiopatía en primer lugar y posteriormente se descubre el síndrome.La investigación cuidadosa de varias generaciones de una familia determinada puede detectar la enfermedad en varios individuos de la misma y establecer con claridad el mecanismo exacto de la herencia. Como sólo se afecta un gen, la lesión cromosómica es mínima y no se detecta mediante un cariotipo, por lo que en estos enfermos los CROMOSOMAS SON NORMALES. En estos casos y sólo en estos casos el hecho de tener un hijo o hermano con una cardiopatía congénita monogénica SI aumenta CONSIDERABLEMENTE el riesgo de tener otro hijo/hermano enfermo. Es necesario consultar a un genetista clínico para poder asesorar correctamente estas familias. 

El Síndrome de Marfan:

El síndrome de Marfan es una de las enfermedades dominantes que cursan con cardiopatía congénita monogénica.  En esta enfermedad hay una alteración del tejido conjuntivo (tejido que une los otros tejidos y las estructuras y órganos del cuerpo) que produce lesiones en varios órganos como el corazón (cardiopatía congénita del tipo de insuficiencia valvular aórtica), el ojo (alteraciones del cristalino), la piel, músculos y esqueleto, etc. 

Otros síndromes monogénicos con CC:

Algunos de los síndromes genéticos monogénicos asociados con una mayor incidencia de defectos cardiacos incluyen, entre otros, los siguientes: Síndrome de Ellis-van Creveld. Síndrome de Holt-Oram, Síndrome de Noonan, Síndrome de Smith-Lemli-Opitz, etc. 

 

Causas multifactoriales (de varios genes y/o el ambiente) que causan CC: 

Aproximadamente un 70% de las veces (la mayoría) no es posible reconocer una causa única de la CC y se asume que es poligénica (de varios genes) y/o multifactorial (que intervienen otros factores, entre ellos el ambiente). 

El diagnóstico a veces puede ser sencillo y claro, pero su vinculación y naturaleza genética es muy difícil o imposible de establecer, por lo que su prevención es también difícil. En general y al contrario de lo que ocurre en las cromosomopatías y alteraciones monogénicas, en las alteraciones poligénicas y/o debidas a factores ambientales con frecuencia se reconoce la cardiopatía congénita en primer lugar, y esta se suele manifestar aislada, sin la existencia de síndrome o enfermedad general asociada. Por otra parte, la enfermedad es de aparición familiar errática pudiendo pasar generaciones sin que aparezca por lo que la historia familiar de la cardiopatía, a diferencia de las enfermedades monogénicas, no suele revelar nada importante. Son tantos los factores que intervienen en la aparición de estas enfermedades, tan poco conocida la naturaleza de estos factores con los métodos actuales y tan difícil su investigación, que lo único que tiene valor a la hora de predecir si unos padres pueden tener otro hijo con cardiopatía congénita es el cálculo estadístico general. Constituye una guía o regla general orientativa pero no específica para cada caso. Aquellos padres interesados en un estudio más concreto de su caso particular deben de acudir a un genetista. 

 

Riesgo en familias con un antecedente de CC 

El riesgo de tener un niño con una CC aumenta cuando uno de los padres padece una cardiopatía congénita o cuando otro hermano nació con una CC. Siempre es preciso intentar determinar la causa de aparición de una CC. Cuando esto no es posible, empíricamente se sabe que cuando se ha tenido un niño con una cardiopatía congénita, la probabilidad de que otro niño nazca con CC es de un 2-5%; dependiendo del tipo de CC que padece el primer niño. Cuando ha habido dos niños con CC, el riesgo de tener otro niño con CC es cercano al 10%. Si la madre tiene una CC el riesgo de tener un niño con CC es entre el 3-15%. Si por otra parte es el padre el que está afecto de una CC, el riesgo de tener un niño con CC es de 2-3%. Epidemiológicamente hablando, las CC del corazón izquierdo suelen tener más riesgo de recurrencia que las CC del corazón derecho. No es necesario que la recurrencia implique exactamente la misma cardiopatía congénita. 

En aquellas patologías en las que se ha podido determinar la causa y se conoce el mecanismo de herencia, los riesgos de recurrencia pueden ser calculados de forma más exacta. Cuando un padre o madre presenta una CC con herencia monogénica autosómica dominante, este defecto tiene un 50 por ciento de probabilidades, con cada embarazo, de tener un niño con el mismo defecto, afectando a ambos sexos por igual. Asimismo, también hay un 50 por ciento de probabilidades de que la descendencia no se vea afectada. 

La identificación de formas familiares de CC es una de las claves de los progresos recientes. Las CC familiares presentan con frecuencia factores genéticos dominantes o de gran "penetrancia"  (fácil trasmiión), y para identificarlos es necesario llegar hasta los parientes de segundo o tercer grado y tomar en cuenta las anomalías extracardíacas. 

Las recomendaciones internacionales sugieren que un padre o madre con CC y con expectativas de descendencia, consulten a un genetista clínico antes de decidir embarazarse. En las familias con CC presentes en padres o hijos, puede realizarse una ecocardiografía fetal en el segundo trimestre, entre las 18 y las 22 semanas de gestación, para determinar la presencia de defectos cardiacos de importancia en el feto. 

Resumiendo, los factores que pueden incrementar el riesgo de recurrencia en las familias son: 1) la existencia en la familia de un antecedente de CC; 2) el carácter severo de la cardiopatía congénita del hijo afectado o la forma severa en una cardiopatía más simple, 3) Las lesiones del corazón izquierdo, 4) Las CC de herencia monogénica, dominante y su presencia en alguno de los progenitores.

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